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文献学习
今天分享的文献是南方医科大学第八附属医院胡秋根教授等团队近日（2026年1月3日）在肿瘤学领域顶刊《npj Precision Oncology》（中科院1区top，IF=8）上发表的研究”Integrated analysis of radiomics and RNA reveals the biological basis and therapeutic implications of aggressive hepatocellular carcinoma subtypes“即放射组学与RNA整合分析揭示侵袭性肝细胞癌亚型的生物学基础与治疗意义，该研究构建了一个基于增强MRI的放射组学模型，用于术前预测具有巨梁-团块（MTM）亚型和血管包裹肿瘤簇（VETC）模式的侵袭性肝细胞癌。结合RNA测序数据，揭示了高风险组的生物学特征，并探索了潜在的治疗靶点。
创新点：①首次构建基于MRI影像组学的AI模型，实现术前无创预测肝癌MTM-VETC侵袭性亚型，突破了依赖病理活检的传统诊断模式。②结合转录组学深入解析影像特征背后的生物学机制，揭示高风险亚型与免疫抑制、细胞增殖通路的关联，实现“影像-基因”跨尺度关联分析。③识别关键基因ADAM9、PTK2B并探索KIT抑制剂等潜在治疗靶点，为靶向与免疫联合治疗提供新方向，推动个体化治疗策略的发展。
临床价值：①提供术前无创诊断工具，辅助临床识别高危肝癌患者，有助于制定更精准的手术与辅助治疗决策，改善预后。②实现患者风险分层与预后评估，指导个体化随访与治疗强度，提升医疗资源利用效率与治疗效果。③为开发针对MTM-VETC亚型的新型靶向与免疫疗法提供理论依据，推动肝癌精准治疗的研究与临床应用。
图 1：研究整体流程图
a：预测模型的数据准备
数据采集：收集患者临床数据（如AFP水平、肝功能指标）和MRI多期图像（T1WI预增强、动脉期等）。
图像预处理：包括图像分割（手动勾勒肿瘤感兴趣区域）、N4偏置场校正、体素重采样等。
特征提取与筛选：提取强度、形状、纹理等106类放射组学特征，经ICC检验（一致性>0.75）、T检验、相关性分析（Pearson>0.75）和Lasso回归筛选，最终保留9个有效特征。
b：模型构建、测试与预后分析
模型构建：基于XGBoost算法构建放射组学模型，整合AFP水平后构建临床-放射组学模型；同时构建LI-RADS模型、临床-LI-RADS模型作为基线对照。
外部验证：在2个外部中心（Institution 2、TCGA-LIHC）验证模型预测MTM-VETC亚型的性能。
预后分析：在结局集（110例患者）中评估模型对无进展生存期（PFS）的分层能力。
c：放射基因组学分析结果
生物学特征探索：通过富集分析（GO、GSEA）和免疫细胞浸润分析（CIBERSORTx、ssGSEA），对比高低风险组的差异。
核心基因识别：筛选高风险组的核心基因（HubGenes），探索潜在治疗靶点。
预后影响验证：分析核心基因对患者预后的影响，明确其临床应用价值。
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研究背景及目的
研究背景
肝癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌，具有高复发率和预后差的特点。根据世界卫生组织最新分类，HCC可分为常规型与多种组织学亚型，其中大梁状-肿块型（MTM）约占10–15%，其病理特征表现为肿瘤细胞呈厚梁状排列，常伴有血管包裹肿瘤簇（VETC）模式，这种模式独立于上皮-间质转化，通过血管包裹促进肿瘤转移。MTM-VETC HCC 具有更高的组织学分级、临床分期和更差的预后，且术后复发率显著高于其他亚型。目前，其诊断仍依赖于术后病理活检，属有创操作且无法实现术前评估。尽管已有研究尝试利用CT或MRI影像特征构建预测模型，并取得一定效果，但尚未有研究整合多模态影像与转录组数据，系统预测同时具备MTM与VETC特征的HCC，并深入揭示其影像特征背后的分子生物学机制。因此，开发一种无创、术前可用的预测工具，并结合多组学数据阐释其生物学基础，对于实现该类高危肝癌的早期识别、预后分层及精准治疗具有重要意义。
研究目的
本研究旨在构建并验证一个基于临床信息与增强MRI的机器学习模型，用于术前无创性预测同时具有MTM亚型与VETC模式的侵袭性肝细胞癌（MTM-VETC HCC）。具体目标包括：第一，从多中心回顾性收集的HCC患者MRI影像中提取放射组学特征，结合临床指标（如甲胎蛋白AFP），利用XGBoost等算法构建放射组学模型与临床-放射组学融合模型；第二，在两个外部验证中心评估模型的区分效能、校准度及临床适用性，并将其与基于LI-RADS分类的基线模型进行比较；第三，利用该模型对患者进行风险分层，评估其在预测无进展生存期（PFS）方面的预后价值；第四，通过整合转录组（RNA-seq）数据进行放射基因组学分析，探索模型所定义高危组与低危组之间肿瘤微环境、免疫浸润、代谢通路及细胞增殖等方面的生物学差异；第五，筛选关键枢纽基因（Hub Genes），利用 Connectivity Map 预测潜在治疗靶点与药物，并验证关键基因（如ADAM9、PTK2B）对患者预后的影响。最终，本研究期望为MTM-VETC HCC的术前识别、机制阐释及治疗策略制定提供一种可靠的影像学生物标志物系统与理论基础。
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数据和方法
研究数据
临床数据：266例HCC患者（男性218例，女性48例，平均年龄57±12岁），分为训练集（162例，顺德医院）、外部验证集1（74例，佛山一院）、外部验证集2（30例，TCGA数据库）；收集年龄、性别、肝硬化病史、血清AFP水平、肝肾功能指标等临床信息
影像数据：所有患者术前2周内的增强MRI多期图像（T1WI预增强、动脉期、门脉期、延迟期、肝胆期及T2WI），用于LI-RADS分类和影像组学特征提取
基因组数据：TCGA-LIHC数据库29例RNA测序数据（基因组集）、GEO数据库GSE14520数据集242例HCC样本的RNA测序及临床预后数据（验证集）
病理数据：术后肿瘤组织病理切片，由资深病理医师判定MTM亚型和VETC模式；通过免疫组化检测Ki-67标记指数（反映肿瘤增殖能力）
图 2：患者筛选流程图
技术方法
（1）数据预处理与特征提取
影像预处理：采用3DSlicer软件手动分割肿瘤区域，通过SimpleITK进行N4偏置场校正、体素重采样（1×1×1mm）和信号强度归一化；使用PyRadiomics提取636个影像组学特征（涵盖强度、形状、纹理等），经Z-score标准化。
特征筛选：通过一致性检验（ICC>0.75）、T检验、相关性分析（Pearson相关系数>0.75）和Lasso回归，最终筛选9个影像组学特征用于模型构建。
（2）模型构建与验证
模型类型：①基线模型：LI-RADS模型（基于LI-RADS分类）、临床-LI-RADS模型（LI-RADS分类+AFP水平）；②研究模型：影像组学模型（XGBoost算法，9个筛选特征）、临床-影像组学模型（整合影像组学评分与AFP水平，公式：Y=-4.589+1.452×高AFP水平+0.057×影像组学评分）。
验证方法：采用ROC曲线（AUC）、校准曲线、决策曲线分析（DCA）、精确召回曲线评估模型性能；通过Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验验证模型预后分层能力。
（3）放射基因组学分析
差异表达基因（DEGs）筛选：以临床-影像组学模型评分分组，通过edgeR包筛选DEGs（|log2(fold change)|>1，FDR<0.05）。
功能富集分析：利用clusterProfiler包进行GO术语和GSEA富集分析，探索DEGs相关通路。
免疫细胞浸润分析：采用CIBERSORTx和ssGSEA算法，比较高低风险组免疫细胞分布差异。
核心基因识别与功能验证：通过WGCNA构建共表达基因模块，结合STRING数据库和Cytoscape插件筛选核心基因；利用CMap分析预测潜在治疗靶点；通过TCGA和GEO数据集的Cox回归分析验证核心基因的预后价值。
（4）统计分析
采用Kruskal-Wallis H检验比较连续变量，χ²检验比较分类变量；通过DeLong检验比较模型AUC差异；Spearman相关分析验证临床-影像组学评分与Ki-67的相关性。
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实验结果
模型性能：临床-放射组学模型AUC为0.79–0.92，优于基线模型。
预后预测：模型可有效分层患者PFS（p<0.05）。
生物学特征：高风险组表现出免疫抑制（M2巨噬细胞↑、NK-T细胞↓）、细胞增殖增强（Ki-67正相关）、代谢通路抑制（胆汁酸代谢↓）。
枢纽基因：ADAM9和PTK2B是独立预后因子，构建的A-P评分可预测PFS。
潜在治疗靶点：KIT抑制剂（如索拉非尼）可能是高风险患者的潜在治疗选项。
图 3：模型构建与预测性能图
展示MTM-VETC亚型预测模型的关键预测因子、模型结构及各数据集下的预测性能（ROC曲线）。
图 4：模型综合评估与预后分层图
（雷达图、决策曲线、校准曲线、预后分层Kaplan-Meier曲线）
图 5：高低风险组生物学特征放射基因组学分析图
展示临床-放射组学模型划分的高低风险组在生物学特征（通路富集、免疫浸润、增殖能力）上的差异。
图 6：核心基因与治疗靶点及预后预测图
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研究结论
该研究通过整合MRI影像组学和转录组学分析，成功构建了一种能够在术前预测侵袭性肝癌亚CTM-VETC亚型的临床-影像组学模型，其预测性能在不同外部验证集中均表现稳健（AUC 0.79–0.84），且能有效进行预后风险分层。研究发现，高风险组患者肿瘤微环境呈现免疫抑制状态，表现为M2型巨噬细胞浸润增加、NK-T细胞减少，同时细胞增殖相关通路（如G2M检查点、IL6–JAK–STAT3信号）显著激活，而胆汁酸代谢途径则受抑制。进一步筛选出ADAM9与PTK2B两个关键基因，二者与患者预后显著相关，并提示KIT抑制剂（如索拉非尼）可能成为潜在治疗靶点。该研究不仅为侵袭性肝癌的无创术前诊断与预后评估提供了可靠工具，还通过多组学分析揭示了其生物学基础，为个体化治疗策略的制定提供了重要依据。
参考文献：Chen Y, Cai Z, Luo C, Zhang R, Guo B, Chen H, Ouyang F, Chen X, Li X, Liu W, Zhou C, Guan X, Zeng X, Liu Z, Hu Q. Integrated analysis of radiomics and RNA reveals the biological basis and therapeutic implications of aggressive hepatocellular carcinoma subtypes. NPJ Precis Oncol. 2026 Jan 3. doi: 10.1038/s41698-025-01233-9.
